乙肝病毒RNA
前基因组RNA(pgRNA）作为HBV DNA聚合酶的模板，并介导病毒的持续复制。一些子代DNA被组装在内质网中形成完整的病毒并由肝细胞分泌。有研究团队相继证实，血清HBcrAg与肝内cccDNA的相关性均优于血清HBV RNA和HBsAg间相关性，且与HBeAg状况无关。

乙肝病毒基因缺失
由于HBV基因组preS1/S2区域存在与CHB的进展相关的缺失，对preS定量分析可能会加深对CHB进展的了解。有研究团队对90例未接受抗病毒治疗的CHB患者HBV的preS1/S2区域进行了深度测序，并剔除了受病毒标记影响的区域。对每位CHB患者的缺失区域频率分析表明，缺失区域最常见于preS2密码子132-141，其起始密码子突变与缺失显著相关于血清HBcrAg水平，提示preS密码子132-141的缺失对临床特征和病毒标志物有重要影响。

慢性感染不同阶段的HBcrAg
有研究团队发现，在HBeAg血清转化前，活性复制组的HBcrAg水平低于非活性复制组，而两组间HBV DNA水平相似；
在HBeAg血清转化后，非活性复制组HBV DNA和HBcrAg均水平显著降低，而在活性复制组中两种指标均没有变化或略有下降，说明HBcrAg水平可能有助于HBeAg血清转化，提示血清HBcrAg也可以作为CHB的疾病监测和临床结果预测标记物。

HBeAg血清转化的预测
有研究团队发现，相对于未经抗病毒治疗的HBeAg阴性患者，HBeAg阳性患者的血清HBcrAg水平显著升高，且与血清HBV DNA、pgRNA和肝内HBV DNA、cccDNA水平以及转录活性相关。
较高水平的HBcrAg与血清HBV DNA、肝内HBV DNA、pgRNA、cccDNA转录活性以及纤维化和坏死性炎症相关。对于HBeAg阴性患者，无活性携带者阶段的HBcrAg水平显着低于活性阶段，这与坏死性炎症和纤维化有关。

与HCC的关系
研究证实，HBcrAg对HCC复发有预测价值。在1031例未经NA治疗的CHB患者随访期间有78位患者（7.6%）发展为HCC。使用Cox比例风险模型对HBV基因型状态、HBV DNA水平、HBcrAg水平、HBeAg状态和基础核心启动子（BCP）状态进行多因素分析，结果显示HBcrAg大于2.9 log U/ml和基础核心启动子（BCP）突变与HCC发生相关，且对未经治疗的CHB患者的HCC进展预测能力优于HBV DNA。

另有发现，血清HBcrAg可监测肝癌中的cccDNA，可能是肝癌患者预后的良好指标。
89例HCC患者肝脏标本的HBcrAg和HBV DNA均与患者的cccDNA相关，HBcrAg水平为4.0 log U/ml时，可识别出中等病毒载量的HCC高危患者。
NA治疗可降低CHB患者HCC发生风险，但不能完全消除。接受NA治疗两年以上的109例CHB患者的HBcrAg可作为肝癌发展的独立危险因素（HR,3.53)。接受NA治疗的76例CHB患者血清HBV-DNA虽已检测不到，但肝癌患者HBcrAg基线水平（治疗前）明显高于对照组。

另外，治疗前HBcrAg大于4.67 log U/ml可独立预测HCC发生率。治疗后，HBcrAg大于3.89 log U/ml时，预测肝癌的优势比为3.27，而非肝硬化患者HBcrAg大于3.90 log U/ml时，预测肝癌优势比为5.95。因此，血清HBcrAg水平可能是CHB患者的肝癌发生风险及术后复发的有效预测指标。

在之前的文章中介绍了HBcrAg与其他指标以及乙肝疾病进展之间的联系，今天的文章为大家介绍的是HBcrAg与抗病毒治疗之间的关系。
NA可有效降低CHB患者肝炎活性并抑制其血清HBV DNA，却存在耐药或停药复发的风险。如果CHB患者满足《JSH HBV感染管理指南》中评估NA停药时机的3个实验室标准：(1)NA治疗2年以上；
(2)使用实时PCR无法检测到血清HBV DNA；(3)停药时血清HBeAg呈阴性，则可根据HBsAg和HBcrAg水平进一步预测停药复发风险。

NA治疗过程中HBcrAg和其他指标的变化
研究发现，在接受NA治疗（中位时间为126个月）43名患者中，98%患者血清HBV DNA呈阴性，其中51%患者仍可检出肝内cccDNA。
在接受聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和阿德福韦（ADV）联合治疗后再进行ADV单药治疗的患者中也有类似的结果。
因此，抗HBV治疗后血清中HBV DNA的减少与肝内cccDNA的减少并不相关。值得注意的是，HBcrAg减少与肝内cccDNA水平变化具有良好的相关性。即使在血清HBsAg未检出的患者中，21%仍可检测到血清HBcrAg，而仅有2.1%的患者可检测到的HBV DNA。

对于HBcrAg基线水平高于8 log U/ml的PEG-IFN治疗的患者，可在治疗12周时实现HBeAg血清转化和HBV DNA抑制，预测值达94.4%。
在另一项研究中，50例接受PEG-IFN联合NA治疗4周，再接受PEG-IFN连续治疗20周，治疗开始时HBcrAg水平高于4.5 log U/ml，预测治疗结束24个月后HBcrAg无应答，且HBeAg无血清转化。
因此，基线及抗HBV治疗时血清HBcrAg的水平也可能预测CHB患者疾病进展。
有研究团队比较了HBcrAg和血清HBV DNA在预测81名CHB患者发生LAM耐药性风险的临床价值，其中31%患者在随访期间（中位数为19.3个月）出现了LAM耐药性。
虽然开始服用LAM后HBcrAg和HBV DNA均会降低，但HBcrAg比HBV DNA的下降幅度更大；
治疗6个月后HBcrAg水平小于4.6 log U/ml的19例患者未发生LAM耐药，但在两年内仍有50%的患者发生耐药。
由于HBeAg血清转化与未转化的患者之间的HBsAg和HBcrAg有所不同，因此，可以结合分析HBsAg和HBcrAg来判断患者HBeAg是否发生血清转化。

NA停用时机
研究发现，当停药时血清HBcrAg水平大于3.7 log U/ml，预测停药1年内出现病毒学复发。另一项研究也有相似发现，CHB患者NA停用时HBcrAg呈高水平（中位数为4.9 log U/ml），预测停药6个月后出现病毒学复发。
所有停用LAM时HBcrAg小于3.0 log U/ml的患者均无ALT复升，而停药时较高水平的HBcrAg，复发者与非复发者分别为（4.5±1.0)log U/ml、（3.4±0.9)log U/ml,P=0.0145,是重要的复发预测指标；
另外其他NA[如恩替卡韦（ETV）或TDF]停用时的HBcrAg水平也可作为预测复发独立的指标。因此，血清HBcrAg可能作为NA停用时机和重新激活风险标志物。

特性1：嗜肝性。
病毒要入侵细胞内部，一般都要通过一个细胞膜的受体，才能进来。
例如新冠病毒特别喜欢攻击肺部，原因是肺部含有比较多的ACE2受体。
而乙肝病毒特别喜欢肝细胞，是因为肝细胞有
胆汁酸受体：钠离子牛磺胆酸共转运多肽。
而胆汁酸呢，主要是由肝脏生产，用来消化食物的，
这个是肝脏的优点，也是它的“漏洞”，
乙肝病毒就是通过这个受体，偷偷地潜进了肝脏细胞。
这就是乙肝病毒特别喜欢攻击肝脏的原因之一。

特性2：DNA的特殊结构。
乙肝病毒的结构，大概是这样的，
这两条链，是它的遗传物质DNA，专门用来复制后代的。
其中一条链还没闭合。
当病毒来到肝细胞膜，找到可以入侵的受体，
然后把外衣壳给脱掉，这个外衣壳蛋白，就是我们常说HBsAg（病毒表面抗原）。
进入肝细胞内部，直奔细胞核；
病毒到达目标处后，再把内衣壳脱掉，
病毒DNA带着自己的DNA聚合酶一同进入肝细胞核，就像带了一个助手一样。
而肝细胞核，也存在有自己的遗传物质DNA，
这时候，乙肝病毒DNA，就会在DNA聚合酶的作用下，
产生两种可能：
（1） 把其中一条链补齐，形成两条闭环的共价DNA，称cccDNA，结构非常稳定，这种是乙肝病毒的主要生存的方式；
（2） 把制造病毒外衣壳（HBsAg）的那一段DNA，直接插队到我们的肝细胞DNA中，整合在一起。
病毒就这样，躲在肝细胞核内，不断地让肝细胞来帮它复制后代，
不再出来，有点像长期劫持人质那样。

知道了乙肝病毒的特性后，我们也能了解它与普通病毒的区别了：
普通的感冒病毒，进入到呼吸道，感染细胞后，进行一定的复制，它是直接杀死帮忙复制的细胞再出来的。而乙肝病毒，像内奸一样，很隐蔽很难被发现。
因此，普通病毒感冒一般都是急性的，而乙肝病毒感染，大部分是慢性的，
这是它们生存的特性决定的。
既然知道了它的感染机制，为什么还是这么难治愈呢？

我们免疫系统，碰到普通不厉害的病毒，主要会产生两大类细胞：
B细胞负责产生抗体，与病毒结合进行绞灭，而抗体具有特异性，
例如专门为A抗原研究的A抗体，不能用来对付B抗原。
T细胞，常称杀手T细胞，认识了病毒后，直接杀灭。
这两大类细胞，能杀灭某种病毒，得有两个前提，
一是认识此病毒，二就是在病毒细胞外，
免疫细胞是进不去肝细胞内直接杀灭病毒的。
因此，普通病毒引起的感冒，复制完就不躲在细胞内，容易被我们免疫系统扑灭。
而由于乙肝病毒喜欢打游击战，躲在肝细胞内不断复制，慢慢消耗了免疫细胞的体能，这是乙肝特别难治愈的主要原因。
除了细胞外有对抗病毒的免疫细胞，细胞内部也有防御病毒的机制的。
这个主要靠干扰素了，干扰素主要有两种功能：
功能一：叫醒细胞核的DNA，产生抗病毒蛋白。
干扰素到达细胞膜，通过细胞内的信号网络，传信息给细胞核内DNA，
就像在报警：“肝细胞，你家来了乙肝病毒”
让其产生抗病毒蛋白，阻止病毒在细胞内进行复制。
功能二，免疫调节作用
干扰素能够激活咱们的免疫系统的功能，例如B细胞产生抗体的能力，T细胞杀病毒的洪荒之力，体液吞噬细胞的吞噬能力等等。
所以啊，干扰素就像一个会吹号角的侦察兵。
整体认识了乙肝病毒与人体免疫系统，咱们再理解乙肝病毒的“临床治愈”就不那么难了。
病毒DNA复制需要原料，这个原料之一就是：核苷酸
通过DNA聚合酶把它们串连在一起，形成链条。
那么通过给这些聚合酶假的原料，
假原料和这些核苷酸长得非常像，可以蒙过了DNA聚合酶，
那么病毒到了复制这道工序的时候，就会出现信息错误而中止，
病毒就造不出后代了。
乙肝患者用的抗病毒药物，例如阿德福韦酯，拉米夫定，恩替卡韦，TDF,TAF等等，都是核苷（酸）类似药，抗病毒原理都一样。
不断吃药，一般只能治标。
因为药物阻断了病毒的复制，但乙肝病毒的源头DNA还是藏在肝细胞核内，
所以就算抗病毒药吃上5-10年，乙肝病毒基本检测不到，最后停药，
但免疫系统没有出现足够的抗体，还是有很大的复发可能。
那么干扰素就是目前能实现“临床治愈”的最好的选择了，
通过抗病毒治标的同时，再调节与增强免疫系统，
抗体可以在体内长期存在，而不用吃药抗病毒，
这个抗体主要就是HBsAg抗体（乙肝病毒表面抗体）。